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阻斷LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程簡(jiǎn)述
有關(guān)LPS作用的具體細(xì)節(jié)雖不完-全了解,但此環(huán)節(jié)已經(jīng)清楚,內(nèi)毒素進(jìn)入體內(nèi)后可激活體液及細(xì)胞反應(yīng),產(chǎn)生一系列嚴(yán)重后果。在體液方面,LPS可激活補(bǔ)體途徑,影響凝血系統(tǒng)、增加纖維蛋白形成,減少纖維蛋白清除,最后導(dǎo)致凝血功能的紊亂,發(fā)展為DIC。除體液作用外,LPS還可刺激數(shù)種細(xì)胞分泌許多活性分子。經(jīng)LPS刺激后,B細(xì)胞多克隆激活,分泌免疫球蛋白;漿細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)趨化因子、組胺和5-羥色胺;血小板分泌生長(zhǎng)因子及凝-血-因-子;中性粒細(xì)胞釋放活性氧;巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等)。
單核-巨噬細(xì)胞如何識(shí)別LPS,LPS的信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)如何轉(zhuǎn)導(dǎo)?目前已清楚,單核-巨噬細(xì)胞與LPS反應(yīng)至少需要兩種成分參與,一種成分為LPS結(jié)合蛋白(LBP),另一成分即為細(xì)胞受體CD14。由于LPS具有雙向性,在體液中常有乳化傾向,使許多LPS單體乳化成LPS聚集體。LBP對(duì)LPS具有高度的親和性,并能解離聚集的LPS,組成LPS-LBP復(fù)合物,并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上的CD14分子。CD14是一種糖蛋白,經(jīng)由GPI錨定在髓樣細(xì)胞膜上。由于GPI尾部不跨越整個(gè)細(xì)胞膜上與信號(hào)傳導(dǎo)器相連,因此肯定有其他受體參與信號(hào)的傳導(dǎo)。
最近Janeway等發(fā)現(xiàn),Toll樣受體家族至少由10個(gè)Toll樣受體組成,其中Toll樣受體4(TLR4)可激活NF-iB和誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的表達(dá)。而后,Yang等發(fā)現(xiàn)了該家族的另一種蛋白,它在所有淋巴樣細(xì)胞中表達(dá),并能在膜外與LPS結(jié)合,在細(xì)胞內(nèi)區(qū)域傳導(dǎo)LPS反應(yīng),可能為另一個(gè)Toll樣受體。但TLR4似乎是CD14的共同受體,它直接受LPS介導(dǎo),使細(xì)胞因子釋放。
盡管LPS受體拮抗劑對(duì)內(nèi)毒素的治療有一定療效,但問(wèn)題是其必須在內(nèi)毒素與受體結(jié)合前應(yīng)用,否則療效將會(huì)受到影響。另一措施是阻斷LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),數(shù)條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑涉及多種蛋白激酶,如PKC、PTK、MAP激酶及脯-氨-酸介導(dǎo)蛋白激酶等,這些轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)呈瀑布樣過(guò)程促使大量的促炎細(xì)胞因子(IL-13、IL-6、TNF-α)和其他介質(zhì)(NO)釋放,這些細(xì)胞因子及介質(zhì)又可進(jìn)一步作用于靶細(xì)胞,激活靶細(xì)胞內(nèi)的許多酶并造成繼發(fā)性的瀑布過(guò)程,如激活磷脂酶(PLA2)、磷脂酰膽-堿、CPC、PLC、PLD、磷脂水解酶,促進(jìn)脂質(zhì)介質(zhì)的釋放。后者進(jìn)一步激活許多蛋白酶并經(jīng)二己酰甘油鞘磷脂酶﹑酰基鞘氨醇及NF-κB等途徑產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。抑制這些轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,可能對(duì)治療內(nèi)毒素的細(xì)胞毒性作用有效。
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